细胞衰老与清除
Senolytic 药物、SASP 因子谱、免疫清除机制与相关临床试验。细胞衰老是当前抗衰老领域最核心的可干预靶点之一。
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← 返回专辑索引时间年龄预示向进展型 MS 的转化；当前疾病修正治疗（DMT）对炎症有效但对进展期不足；细胞衰老是连接「区室化炎症 + 加速神经退行」的关键环节；减少衰老细胞负荷的干预可能同时缓解年龄相关疾病并延长寿命。
衰老相关改变可能促成神经退行，但其效应因细胞类型与疾病而异。挑战集中在：细胞类型特异性靶向困难、缺少合适的生物标志物。
作者把以下过程视为相互耦合、共同削弱血管可塑性并固化疾病进展的环节：内皮修复失败、肺动脉平滑肌细胞分泌放大、细胞外基质（ECM）硬化、SASP 信号、机械-代谢重编程。药理策略包括 senolytic / senomorphic、activin/TGF-β 超…
DCTN2 是新型 HCC 衰老相关基因，其表达受 TP53 突变转录上调；敲低 DCTN2 可诱导细胞衰老并抑制肿瘤进展；机制经 TRIM21–MST2 泛素化轴实现；vilazodone 与索拉非尼具协同抗肿瘤作用。
（1）治疗诱导的衰老伴随 Fas 和/或 TRAIL-R2/DR5 死亡受体的显著上调（体外与体内均成立）； （2）这些受体反过来限制细胞进入衰老，即成为一道"senescence entry checkpoint"； （3）它们同时对衰老细胞施加选择性压力—…
作者提出一个"整合优先的负荷-增益框架"（integrative-first load-gain framework）：原初损伤提供损伤负荷（damage load），而系统性通讯架构设定增益（gain）——即细胞间信号的系统性超功能（systemic hyp…
在致病酵母 *Nakaseomyces glabratus* 中做 CST-PP 机制解剖：Cdc13 完全缺失导致涉及 Rad9/Rad24/Mec3 的端粒损伤识别与 Exo1/Sgs1 介导的异常切除；而仅破坏 CST 与 PP 的互作则主要由 Exo1…
SRS 能有效将患者分层为不同预后组，并在内部划分的 TCGA-BRCA 子集中表现一致，高 SRS 患者生存显著更差。单细胞分析显示衰老活性主要富集于上皮与内皮细胞，而成纤维细胞是主要的信号发送群体，并介导与肿瘤细胞增强的胶原相关通讯。低 SRS 肿瘤表现出…
MYC 靶基因激活与 CGGA 队列中 TMZ 生存获益减弱相关。P-R 细胞通过两条协同的染色质重塑臂进入衰老样状态：① H3K27ac 依赖的超级增强子在衰老相关分泌基因处新增——CBP/p300 抑制剂 A485 可逆转该衰老样状态并恢复 TMZ 细胞毒…
收敛交叉映射（CCM）被用于处理一个被普遍认为做不到的事：从按年龄排序的横断面转录组重建有向基因互作。490 名 GTEx 供体的皮肤成纤维细胞分析结果，在 55 岁供体细胞的单基因过表达实验中得到 53.8% 的确认率，且筛出的扰动能把老细胞推向年轻态。
UCSF 团队发现，WRN 解旋酶缺失不仅处理已扩增的重复序列，也维系着天然未扩增的 TA 富集串联重复的稳定；后者失稳成为染色体断裂热点，在黑色素瘤中反复产生同一段 15.7 Mb 缺失并转录激活 TERT——把过早老化综合征与一组窄谱肿瘤连在了一起。
苏黎世大学团队证明细胞增大时染色质在核斑点与核纤层间全局重分布，导致 p53 负调控因子 MDM4 被错误剪接为无功能变体 MDM4-S，维持 p53 依赖的永久性细胞周期退出与 SASP；重新导入正确剪接的 MDM4 转录本可恢复 G1 进程、逆转衰老表型。
在年龄匹配的健康人与早老症（HGPS）患者来源的成纤维细胞里诱导成脂分化，田纳西大学团队发现 HGPS 细胞的谱系「定向」速率与健康人相当，分歧发生在其后：脂滴形态异常、转录响应延迟紊乱，并且始终没有关掉向骨软骨与血管分支的分化潜能。
利物浦大学 Clague 组在 RPE1 细胞中证明：线粒体去极化会抑制新合成 PPTC7 的线粒体输入，这个输入受阻既稳定 PINK1（启动 Parkin 依赖通路），又导致 NIX 与 BNIP3 被降解（关闭受体依赖通路），从而协调两条线粒体自噬通路的切…
用 H. lupulus 与 G. biloba 提取物组合处理自然老化的人真皮成纤维细胞，衰老表型负荷最高下降 45%，同时不诱导细胞增殖——但只看摘要，读全文前别急着归类。
Morrison 等 1996 年发表于 Nature Medicine：纯化老年小鼠造血干细胞与年轻对照做单细胞比较，发现老年 HSC 数量多 5 倍但归巢与重建效率仅 1/4，且更多处于细胞周期。这确立了干细胞衰老「数量与功能解耦」的范式。
以 ClinicalTrials.gov 登记库为骨架、近 6 周文献为血肉的首期交叉周报：D+Q 实现 RCT 级纤维化逆转、ER-100 已给人体药但登记检索抓不到、CMA 是清除衰老细胞的第二条通路、NAD+ 与雷帕霉素双双进入「对谁有效」阶段。
细胞衰老高度异质——由 DNA 损伤、线粒体功能障碍、染色质重塑、蛋白稳态受损与多样 SASP 的不同组合塑造；因此把外周组织 canonical 衰老标志直接套用于神经系统，在概念与实验上都有问题，存在误读风险。
Dimri 等 1995 年发表于 PNAS：发现在 pH 6 条件下的衰老相关 β-半乳糖苷酶活性，可在培养细胞与在体老年皮肤活检中识别衰老细胞，首次为「细胞衰老确实发生在体内」提供了可视化证据。SA-β-gal 至今仍是衰老细胞检测的默认手段。
造血干细胞衰老本身是炎症衰老的驱动者——HSC 中高表达、随龄下降的线粒体去乙酰化酶 SIRT3 抑制" maladaptive trained immunity"；在 HSC 里过表达 SIRT3 不仅改善 HSC，还经髓系后代远程改善认…
跨膜蛋白 PTCHD4 在多种细胞衰老模型中表达升高，且在小鼠组织与人肺转录组数据中呈年龄相关上升；敲除 PTCHD4 延缓衰老进程并延长 D-gal 模型小鼠的中位寿命，机制上通过促进 AKT 激活（回复 AKT 信号可逆转其抗衰效应）。
Sanford Burnham Prebys 团队发现，已停止增殖的衰老细胞中 CCND1/CDK6 反而上调，通过加剧 DNA 损伤、形成胞质染色质片段激活 cGAS–STING 驱动 SASP；临床级 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 可降低老…
Immorta Bio 公布 AI 设计的 9 氨基酸多肽 SenoMune-0257，机制是恢复免疫系统对衰老细胞的识别与清除，而非小分子直接毒杀。临床前数据显示选择性清除衰老细胞并保留健康细胞，公司拟 2026 年进入临床。
Cedars-Sinai 先进老年治疗中心（Kirkland 团队）发现 PD-L2 在衰老细胞与衰老过程中上调，是衰老细胞逃避免疫清除的检查点；PD-L2 敲除老年鼠衰老细胞累积更少、胰岛素敏感性与握力更好，抗 PD-L2 治疗可恢复老年野生鼠的胰岛素敏感性…