同行评议临床前研究
已发表但限于动物模型或体外实验的研究。机制描述清晰、可信度高，但结论尚不能外推至人体。
如何解读这一层级
⚠️ 临床前证据不等于人体效果。小鼠与人类在寿命跨度、代谢机制与疾病谱上差异巨大，动物实验中的寿命延长在人类语境下没有直接对应换算。
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← 返回分级说明一项跨重编程与早期发育两条年轻化路径的比较发现，miR-29 随龄上升且在脊椎动物中最为保守；抑制它可对抗转录衰老并拉低表观时钟读数，但代价是甲基化模式对谱系的忠实度下降——研究者据此提出「适应性不良的权衡」模型。
UCSF 团队发现，WRN 解旋酶缺失不仅处理已扩增的重复序列，也维系着天然未扩增的 TA 富集串联重复的稳定；后者失稳成为染色体断裂热点，在黑色素瘤中反复产生同一段 15.7 Mb 缺失并转录激活 TERT——把过早老化综合征与一组窄谱肿瘤连在了一起。
一个长期被当作「增殖标志物」的微管调控蛋白，在非增殖的造血干祖细胞里被证明承担另一份工作——维持线粒体质量控制。Stmn1 缺失导致的线粒体自噬受损，可被自噬激活部分挽回，指向年老骨髓功能衰退中一个可调的节点。
中国人民解放军总医院团队的多中心回顾性队列（20 家医院、2,157 例老年糖尿病手术患者）发现：术前空腹血糖与术后谵妄呈 U 型关联，最低风险点 8.43 mmol/L，最优区间 5.92–9.75 mmol/L——明显高于常规「严格控糖」目标。
哥本哈根大学团队在两个儿童队列中发现出生 NAD 水平的性别差异与感染负担反向相关，并在感染新生仔猪模型中证实 NR 补充仅改善雌性的存活、细菌清除与疾病耐受；机制指向肝脏 TCA 循环代谢物的性别特异性反应——对 NAD 前体干预的临床设计是一条明确的边界。
根特大学团队的全文级研究（n=51，年轻/中年/中年听力损失三组）发现：中耳肌反射幅度确实随年龄变化，但校正耳蜗损伤指标后效应显著减弱——它测的是累积损伤，不是老化本身；既往部分「MOCR 随龄变化」的结论可能是共激活污染所致。
一项纳入 15 项研究的系统综述与 meta 分析发现：阻塞性睡眠呼吸暂停患者的类淋巴转运显著受损（AHI 与 DTI-ALPS 指数 r=−0.53），但睡眠剥夺与发作性睡病 1 型未见显著改变——对流行的「睡眠-阿尔茨海默」叙事是一记镇静剂。
在 TAA 诱导的老年大鼠轻微型肝性脑病模型中，吡格列酮降低海马 Fetuin-A，伴随 TLR4/MyD88/NF-κB 下调、星形胶质活化减少，海马神经元密度、树突分支与棘密度恢复。
收敛交叉映射（CCM）被用于处理一个被普遍认为做不到的事：从按年龄排序的横断面转录组重建有向基因互作。490 名 GTEx 供体的皮肤成纤维细胞分析结果，在 55 岁供体细胞的单基因过表达实验中得到 53.8% 的确认率，且筛出的扰动能把老细胞推向年轻态。
一项针对 AD、bvFTD 与 PSP 的脑脊液游离 DNA 甲基化分析发现，疾病相关信号集中在脑脊液而非血浆；AD 呈现炎症与衰老相关基因的广泛低甲基化合并类淋巴调控基因的高甲基化。样本量偏小是这条结果的主要限制。
一项基于 119,250 名 UK Biobank 参与者的横断面分析显示，大五人格中的神经质与 PhenoAge 加速正相关，外向性、尽责性、宜人性负相关；应对行为在四条路径上承担 12%–28% 的统计中介。效应量偏小是解读这条结果的前提。
SLC33A1（AT-1）是把乙酰-CoA 运进内质网的转运蛋白，其突变已知与伴过早死亡、伴早老症的神经发育障碍相关。过表达实验显示，这个闸门开大之后，神经元代谢全面重排，NAD 依赖蛋白 SIRT1 与 CtBP2 参与其中，突触活动随之下调。
Aging Cell 研究在 24 月龄小鼠中长期全身给予 SIRT6 小分子激动剂 MDL-800，椎间盘形态健康、细胞活力提高、退变评分降低；H3K9ac、H3K36me3、H3K79me2 下降，p21、IL-6、TGF-β、CCL2 降低，自噬提高而不影响生物能量学；系统耐受性良好，仅见椎体…
Aging Cell 研究在 80–90 周龄雄性 Ldlr⁻/⁻ 小鼠中腹腔给药雷帕霉素 8 周，斑块巨噬细胞含量从对照 0.95±0.09×10⁵ μm² 降至 0.75±0.07×10⁵ μm²（p<0.05）；血管与淋巴组织 T 细胞总数下降并向中枢记忆表型偏移，主动脉 Treg 的 Fox…
在 Lothian Birth Cohort 1936（861 人、444 例死亡、16 年随访）中，蛋白组器官时钟里肝脏（HR/SD 1.43）、免疫（1.42）与心脏（1.38）的年龄加速与全因死亡关联最强，但仍弱于表观时钟 GrimAge2、脑总体积、灰质体积、呼吸功能与认知（HR/SD 1.…
GeroScience 研究显示 22 月龄雄性小鼠补充烟酰胺核糖（NR）400 mg/kg × 8 周，改善筑巢、Y 迷宫自发交替与新物体识别；IBA1 与 GFAP 活化降低接近年轻表型，小胶质细胞活化、炎症通路与趋化因子产生降低，年龄依赖（ADEM）与疾病相关（DAM）小胶质细胞转录签名降低、…
Aging Cell 研究提出衰老心脏的线粒体质量控制缺陷是线粒体自噬（mitophagy）流通拥堵而非单纯不足，上游驱动是 HIF-3α–BNIP3 轴：HIF-3α 在衰老心肌细胞中异常上调、直接驱动 BNIP3 过度表达从而触发拥堵；线粒体移植经改善 ATP 稳态抑制该轴，重建 mitopha…
Aging Cell 研究鉴定 RNA 解旋酶 MTR4 为血管内皮保守年轻因子：MTR4 在衰老 HUVEC 与老年小鼠主动脉中显著下降且不依赖细胞周期退出；衰老诱导 E3 泛素连接酶 SYVN1 上调，使 MTR4 发生 K638 连接的多聚泛素化并经蛋白酶体降解。小鼠内皮特异敲低促进血管功能障…
Cell Metabolism 研究显示，衰老抑制肝脏 BDH1 依赖的 β-羟基丁酸（3HB）合成并限制 SLC16A1 介导的摄取，使循环 3HB 生物利用度下降；肝 BDH1 敲除即可复现衰老相关的 CD8⁺ T 细胞功能障碍，而补充 3HB 经蛋白 β-羟基丁酰化逆转缺陷，并大幅恢复衰老微环…
Aging Cell 研究用 SOX2 与 cMYC 把 0–101 岁供者的红系祖细胞直接转化为诱导神经干细胞（iNSC），表观遗传时钟显示低代次与高代次分别仅保留供者原始年龄的约 13% 与 5%；去衰老持续数周、甚至在增殖抑制条件下仍进行，不依赖细胞分裂。
Cell 发表的这项研究在衰老肿瘤模型中做单细胞 CRISPR 筛选，锁定 Dusp5 与 Zfp219：敲除 Dusp5 提高 ERK 磷酸化并全局增强 T 细胞增殖，敲除 Zfp219 引发表观重编程、提高细胞毒分子表达，特异地在衰老环境中增强抗肿瘤免疫。人源 ZNF219 在老年癌症患者瘤内 …
可诱导清除体系显示：年轻供体骨髓来源小胶质样细胞的认知获益在移植后 1 个月起效、依赖 BDNF-TrkB 通路，且清除后仍维持——不必永久嵌合，TrkB 激动剂或可模拟。
钙化的人瓣膜间质细胞超量分泌线粒体来源囊泡（MDV），Gas6 经 Ca²⁺-CaMKII-DRP1 轴促进 MDV 终末剪切，把钙化信号传给受体细胞；抑制 CaMKII 或 DRP1 可减少分泌与钙化。
整合转录组、定量蛋白质组、周转蛋白质组与泛素蛋白质组，研究把蛋白稳态崩溃定义为 T 细胞耗竭的核心特征，E3 泛素连接酶差异表达与免疫治疗结局相关，过表达 RNF166 可增强 T 细胞持久性。