研究极长寿人群的生物化学机制，其核心目的是识别出最需要优先开发疗法干预的衰老损伤驱动因素。2026年7月，一项新的开放获取预印本研究揭示了百岁老人中SIRT6基因变体的保护机制：这些变体之所以与长寿相关，并非通过简单的基因过表达，而是通过减少组织中衰老细胞的负担发挥关键作用。
从百岁老人中寻找答案
百岁老人代表了一种自然延缓人类衰老的模型，为了解促进长寿的遗传机制提供了独特机会。然而，这些极长寿人群携带的基因变体在生理相关系统中的功能后果，长期以来表征不足。SIRT6是一个依赖NAD+的去乙酰化酶和ADP-核糖基转移酶，已知与衰老和代谢调节密切相关，但百岁老人特有的SIRT6变体如何发挥作用，此前并不清楚。
研究团队选取了阿什肯纳兹犹太裔百岁老人中富集的两个人类SIRT6错义变体，将其引入人类胚胎干细胞的原生SIRT6基因位点，并分化成体细胞谱系，在原生基因组背景下定义这些变体的效应——这是一项在生理相关系统中直接表征百岁老人SIRT6变体功能的研究。
关键发现：变体提升SIRT6蛋白水平
研究揭示了多个重要发现：
- 百岁老人变体提升了内源性SIRT6蛋白丰度——通过减弱与波形蛋白（vimentin）的相互作用实现
- 增强了单ADP-核糖基转移酶活性——这是SIRT6重要的酶学功能之一
- 细胞对衰老诱导刺激的抵抗力增强——衰老细胞标志物减少
- 与之前过表达SIRT6的实验不同，这些变体的保护效应来自内源性基因座的精确调控，而非外源性的高表达
核心结论是：百岁老人特有的SIRT6变体保护作用的本质是减少衰老细胞在组织中的负担。这意味着，与其在基因治疗中递送更好版本的SIRT6（效果有限），更有效的策略应当是加大力度推进衰老细胞靶向清除（senolytics）和衰老细胞信号抑制（senostatics）研究项目。
为何"减少衰老细胞"比"补充SIRT6"更重要
这一发现具有重要的方法论意义。Fight Aging! 评论指出，研究百岁老人生物化学的目的，不是简单地复制他们的特定生化状态——那样只能带来有限的衰老延缓收益，人最终仍然会变得虚弱、深受退行性病变影响，死亡率极高。相反，我们希望工程化更大的收益——通过直接清除衰老损伤根源。
SIRT6变体在百岁老人中之所以有益，是因为它们间接减少了衰老细胞这一衰老损伤的核心驱动因素。因此，直接靶向衰老细胞的干预策略（如达沙替尼+槲皮素、BCL-2抑制剂等senolytic药物）比递送SIRT6基因疗法具有更直接、更强的抗衰老效果。
研究意义
这项研究有几个值得关注的亮点：
- 首次在人类干细胞衍生的体细胞谱系中直接验证百岁老人SIRT6变体的功能
- 揭示了SIRT6变体保护机制的本质是衰老细胞减少，而非简单的酶活性增强
- 为senolytics和senostatics研发提供了遗传学层面的机制支持
- 指明抗衰老干预的优先级：清除衰老细胞 > 基因过表达SIRT6
该研究再次强调了一个抗衰老领域的重要原则：理解衰老机制的目的不是模仿长寿者的生化状态，而是找到最根本的损伤驱动因素并加以干预。衰老细胞清除疗法的持续推进，有望在未来成为延长健康寿命的核心手段之一。
参考文献："Centenarian SIRT6 variants elevate SIRT6 protein and enhance cellular senescence resistance." Research Square, 2026. DOI: 10.21203/rs.3.rs-9997679/v1