衰老与神经退行性疾病：缺失的分子链接
衰老是神经退行性疾病最强的已知风险因素——年龄越大，患阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的风险越高。然而，学界长期以来并不清楚衰老本身通过何种分子机制驱动这些疾病的发生。
2026年8月，CECAD衰老研究卓越集群（德国科隆大学）团队在Nature Aging发表研究，首次揭示了一条将衰老与神经退行性蛋白聚集联系起来的分子通路——衰老因子EPS8蛋白的积累，通过过度激活RAC信号通路，直接促进毒性蛋白聚集的形成。
研究方法
研究团队使用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为主要模型生物，研究了随年龄增长而变化的信号通路。这些通路会促进异常蛋白的积累——这正是亨廷顿病和ALS等神经退行性疾病的标志性特征。
研究聚焦于EPS8——一种已被证明随线虫年龄增长而积累的衰老相关蛋白——及其下游信号通路。
核心发现
EPS8驱动毒性蛋白聚集
研究团队发现：
- EPS8水平升高及其信号通路活性增加，会促进病理性蛋白聚集和神经退行性变——这正是亨廷顿病和ALS的核心特征
- 降低EPS8活性后，毒性蛋白聚集不再容易形成
- 这一干预还保留了线虫模型中神经元的功能，在两种疾病的线虫模型中均观察到保护效应
人类细胞模型验证
EPS8及其相关信号分子在进化过程中高度保守，也存在于人类细胞中。这使得研究团队得以在人类细胞模型中验证该机制：
- 降低人类细胞中EPS8水平后，产生了与线虫相同的结果
- 在亨廷顿病和ALS的人类细胞模型中，毒性蛋白聚集被有效阻止
第一作者Seda Koyuncu博士表示："令人非常兴奋的是，我们在秀丽隐杆线虫中发现的机制，在人类细胞模型中同样保守。这一研究说明，利用线虫这样的简单模式生物，可以揭示与人类高度相关的疾病机制。"
研究意义
- 填补了关键科学空白：首次提供了衰老驱动神经退行性疾病的直接分子证据，回答了"年龄为什么是神经退行性疾病的最大风险因素"这一核心问题
- 发现全新治疗靶点：EPS8及其信号通路伙伴被鉴定为有潜力的治疗靶点，针对该通路可能同时延缓多种神经退行性疾病的进展
- 跨越物种的有效性：线虫→人类细胞的跨物种验证，极大增强了该发现的临床相关性
- 机制研究的范式价值：该研究为衰老的"有害效应积累"假说提供了具体分子证据，有助于理解衰老的普遍机制
未来方向
科学家尚未完全阐明EPS8活性增加导致蛋白质聚集的确切机制。接下来的研究方向包括：在哺乳动物模型中验证该通路、筛选EPS8通路的小分子抑制剂，以及探索针对该靶点的基因治疗策略。
该研究通讯作者David Vilchez教授表示："我们很高兴能够揭示这一可能阐明'衰老如何促成ALS和亨廷顿病等疾病'的分子机制。这一研究有助于填补该领域的空白。"