衰老细胞为何持续发炎？
衰老细胞（Senescent Cells）在组织中积累是衰老的核心特征之一。这些细胞之所以有害，主要是因为它们分泌大量促炎信号——即衰老相关分泌表型（SASP），包括IL-6、IL-8等炎性因子，持续破坏组织结构与功能，推动全身性炎症（inflammaging）。
找到驱动SASP产生的分子机制，是开发精准抗衰老干预的关键。2026年6月发表于Nature Aging的研究，揭示了一个此前未被充分认识的通路：衰老细胞通过R环（R-loop）状DNA结构从细胞核外排至细胞质，激活cGAS-STING天然免疫通路，从而驱动SASP。这一发现为干预衰老细胞炎症提供了全新靶点。
R环：被忽视的DNA结构
R环（R-loop）是一种三链核酸结构，由RNA与DNA杂交形成，常见于转录活跃区域。过去研究主要关注其在癌症免疫响应中的作用，但在衰老和炎症中的角色尚不清晰。
本研究首次系统揭示：衰老细胞中积累了大量从细胞核外排的R环状DNA，这些DNA定位于细胞质染色质碎片（CCF）中，激活cGAS-STING通路。研究发现这些外排的R环在alpha-卫星序列（alpha-satellite repeats）处高度富集——这些区域正是基因组中高度重复、且与细胞衰老密切相关的区域。
关键发现：XPO1-DD1复合体介导R环外排
研究团队进一步鉴定出介导R环从细胞核外排至细胞质的关键分子机器——输出蛋白-1（XPO1）与DEAD-Box解旋酶1（DDX1）形成的复合体：
- XPO1：核输出受体，负责将大分子从细胞核转运至细胞质
- DDX1：RNA/DNA解旋酶，协助解旋核酸结构使其可通过核孔
- 两者协同作用，将R环状DNA从细胞核运出，经细胞质染色质碎片（CCF）递送至cGAS-STING感知系统
药物干预验证：KPT-330靶向XPO1延长健康寿命
为验证这一通路的因果作用，研究团队使用XPO1抑制剂KPT-330（塞利尼索，Selinexor）进行处理。KPT-330是一种已被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物（商品名Xpovio）：
核心结果
- SASP抑制：KPT-330有效阻断R环的核外排及其向CCF的定位，显著降低SASP因子分泌
- 炎症减轻：在老年小鼠中，KPT-330治疗显著降低年龄相关组织炎症水平
- 健康寿命延长：治疗组小鼠呈现更好的生理功能和更长的健康期
研究意义
- 机制突破：首次建立"R环外排→cGAS-STING→SASP"完整信号轴，将天然免疫感知系统与衰老炎症直接联系起来
- 靶点明确：XPO1-DD1复合体是R环外排的唯一已知分子途径，成为干预衰老细胞炎症的精准靶点
- 药物可及：KPT-330（Selinexor）已是获批药物，可快速进入人体抗衰老适应证的临床探索
- 广泛适用：SASP是多种年龄相关疾病（动脉粥样硬化、肺纤维化、骨关节炎、神经退行性疾病等）的核心驱动因素，XPO1抑制策略具有广泛的治疗潜力
- 与衰老领域其他工作的关联：cGAS-STING通路已被多次证实是衰老细胞驱动炎症的关键通路，本研究为其上游机制提供了分子解释