高级糖化终产物（AGEs）是衰老生物学中的关键分子损伤之一——糖分子与蛋白质残基发生不可逆反应，形成稳定的修饰结构，驱动组织僵硬、慢性炎症和代谢功能障碍。2026年7月，Revel Pharmaceuticals团队在 Nature Communications 发表论文，首次报告通过定向进化技术筛选出特异性分解CML（Nε-羧甲基赖氨酸）的工程酶 CMLase，在体外模型和老年人组织样本中均验证了酶法修复 AGE 损伤的可行性。
AGEs：被忽视的衰老驱动因素
AGEs 在肥胖、糖尿病等代谢异常状态下大量积累，其持续存在会通过两种机制加速衰老：一是作为 RAGE（晚期糖化终产物受体）配体，激活 NF-κB 信号通路，引发慢性炎症和氧化应激；二是在细胞外基质中形成交联，破坏组织的弹性和机械性能。
此前，Revolve Pharmaceuticals曾专注于开发降解糖交联（glucosepane）的候选酶，但后来将重心转向 CML——这是一种在老化组织中丰度极高的 AGE 修饰，其稳定结构使得传统代谢途径无法将其清除，长期以来被视为"不可逆"损伤。
定向进化：从50亿变体中筛选"修复酶"
研究团队首先对大量候选酶分子进行了定向进化，构建并筛选了超过 5亿个酶变体，以寻找能够特异性识别并氧化 CML 修饰、使其恢复到原始赖氨酸残基状态的酶分子。最终获得的 CMLase 表现出对 CML 底物的高特异性。
核心验证结果：
- 体外模型：CMLase 可有效逆转模型蛋白上的 CML 修饰，恢复天然赖氨酸残基结构；
- 老年人组织样本：在人源老年供体组织样本中同样观察到 CML 修饰水平的显著下降，证明该策略在真实生物组织中同样有效。
意义：从"不可逆"到"可修复"
这项研究的核心意义在于，它从根本上改变了人们对 AGE 损伤的认知——曾被认为不可逆的分子损伤，如今已被证明可以通过特异性酶进行修复。这为未来开发"修复性抗衰老疗法"提供了重要的概念验证（proof-of-concept）。
研究团队指出，该平台技术路径可拓展至其他类型的 AGE 损伤修复，为系统性解决衰老相关蛋白质损伤问题奠定方法论基础。
背景：为什么要关注CML？
CML 是 AGE 家族中研究较为充分的成员之一，其形成机制包括美拉德反应（Maillard reaction）和脂质过氧化路径。CML 不仅修饰细胞内长寿命蛋白，还会在细胞外基质中积累，直接损害组织的力学特性。虽然 AGE 领域长期存在"CML 在衰老中是否真正重要，还是主要在糖尿病中发挥作用"的争论，但本研究提供了有力的工具来回答这一问题。
文献信息
论文：Engineered enzyme for reversal of Nε-carboxymethyl-lysine aging damage
期刊：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-026-75141-2
机构：Revel Pharmaceuticals