一句话结论：在 1,250 例 Rush 队列前额叶样本上用 EPIC v2（~93 万 CpG）做多重神经病理 EWAS，鉴定 107 个与 AD 神经病理相关的差异甲基化探针（38 个在独立队列 n=139 复现）；DNAm 部分介导 APOE 基因型对 AD 诊断的效应，中介比例 8.6%。
这项研究想回答什么
既往 AD EWAS 多用 450K 芯片（CpG 覆盖有限）且常只关注单一神经病理测量。
他们怎么做的
① 1,250 例尸检前额叶皮层 × Infinium MethylationEPIC v2（~930,000 CpG）；② 对多个神经病理测量（临床 AD 诊断、Aβ、tau 缠结）分别做 EWAS；③ 独立队列 n=139 复制；④ 中介分析检验 DNAm 是否解释 APOE 基因型的效应；⑤ 在主要脑细胞类型（神经元、星形胶质细胞等）中检查差异表达。
核心发现
① 107 个差异甲基化探针与 AD 神经病理相关，其中 38 个成功复制；② DNAm 中介了 APOE 基因型对 AD 诊断效应的 8.6%（P=2×10⁻⁶）；③ 39 个相关基因（如 RIN3、LGMN、LHPP）在神经元与星形胶质细胞等主要细胞类型间差异表达。
定量结果与证据边界
n=1,250 / 139 复制；~930,000 CpG；107 探针 / 38 复制；中介比例 8.6%，P=2×10⁻⁶（摘要已给出）；各探针效应值与 FDR——待补全文。
局限：中介比例仅 8.6%，意味着 APOE 的大部分致病效应不由 DNAm 解释；复制队列偏小（n=139）；尸检设计无法判定因果时序；细胞类型比例变化可能混淆 bulk 组织的 EWAS 信号。
为什么值得关注
★★★☆☆ 对我做表观遗传时钟与 AD 交叉的部分有直接引用价值；同时这个"8.6%"是很好的反面教材——提醒避免过度宣称表观介导作用。
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A 级证据分级：A 级（同行评议人体研究）
本文属人体研究证据，但需注意：观察性或小样本干预的结论不等于已证实临床获益；效应量与长期安全性仍需更大规模、更长随访的试验验证。
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