2,711 例尸检的冷水：70 岁前 Aβ/tau 病理并不常见，而生物标志物看不见的共存病变同样能解释认知损害

近年阿尔茨海默病（AD）研究的一大转向是从临床诊断走向生物标志物定义： 血浆 p-tau217、淀粉样蛋白 PET 正在取代「临床综合征」成为入组与研究终点。 这篇 medRxiv 预印本用2,711 例人群尸检的组织学「金标准」， 给这套新语言做了一次校准。

队列：2,711 例，来自全市尸检服务

样本来自圣保罗大学衰老研究生物样本库 2004–2025 年， 经市属集中尸检服务抽样（年约 15,000 例尸检，覆盖全市约 16% 死亡）。

• 例数 2,711；平均年龄 73.4（SD 14.4）岁，范围 23–111 岁
• 女性 1,340 例（49.4%）
• 关键设计优势：不按认知诊断或记忆门诊入组，而是从全市死亡中抽样

核心结果一：生物标志物可检测范围的病理，70 岁前并不常见

按预设「生物标志物可检测范围」（Thal phase 3–5 且 Braak stage IV–VI）分层：

分层	例数	占比
两项阈值均达	531	19.6%
仅达淀粉样阈值	270	10.0%
仅达 tau 阈值	207	7.6%
两项均未达	1,703	62.8%

这个分布随年龄陡升，但起点很低：

年龄组	联合病理状态比例
23–50 岁	0%
61–70 岁	5.5%
71–80 岁	14.5%
81–90 岁	36.5%
91–111 岁	45.9%

换句话说，在 70 岁前，处于现行生物标志物可检测范围内的 Aβ/tau 病理是少数现象。 这直接关系到一个非常实际的问题：在这个年龄段测出阳性，意味着什么。

核心结果二：生物标志物看不见的病变，解释力不输晚期 AD 病理

CDR>0（有认知损害）的比例随 Braak 分期单调递增：stage 0 为 88/541（16.3%）， stage VI 为 155/179（86.6%）。这条符合预期。

但把「共存脑病变」（coexisting brain disease，即非 Aβ/tau 的病变）也纳入交叉分类后， 出现了一个不好解释的结果：

交叉分类	CDR>0 比例
两者皆无	225/1,467（15.3%）
仅共存病变	204/349（58.5%）
仅 Aβ+tau 联合病理	216/339（63.7%）
两者皆有	165/192（85.9%）

「仅有共存病变」的 58.5% 与「仅有 Aβ+tau 联合病理」的 63.7% 相距不远。 在 CDR-SB 多变量模型中，共存脑病变的独有解释贡献最大 （partial R² = 0.088，95% CI 0.064–0.114）， 而 Braak 分期占总解释方差份额最大（LMG 贡献 0.115）。

翻译成人话：现有 Aβ/tau 生物标志物检测不到的那些病变， 解释认知损害的能力并不输给晚期 AD 病理。 对「以淀粉样蛋白为中心」的干预叙事，这是一记警钟。

还有一个细节：17.6% 的不一致

作者报告 17.6% 的逝者中 Aβ 与 tau 两项分期不一致。 这意味着把两者合并成单一「AD 病理连续体」的做法，在接近五分之一的个体上不成立。

局限

• 横断面尸检设计，无法推断因果——病理与认知损害的时序关系不能由此确定。
• 单一地理人群（巴西圣保罗混合祖源人群），外推性需在其他队列验证； 这一点对病理频率尤其重要，因为 APOE 等遗传背景分布不同。
• CDR 由逝者生前最后一次评估得出，时间间隔不一致可能引入错分。
• PDF 已下载但未通读全文，上述数字全部来自摘要； 各年龄组的分子分母、共存病变的具体分类与判定标准——待补全文。

为什么是 C 级

样本量 2,711、人群尺度、金标准组织学——每一项都足够硬。 但它是未经同行评议的 medRxiv 预印本，按本站约定标 C。 样本规模不抬高证据等级。

本文为预印本，未经同行评审，结论可能在正式发表时变更。