染色质结构与基因表达的紊乱，是衰老最核心的分子特征之一。2026年5月14日发表于Nature Communications的一项研究，首次在多组学层面系统性揭示了SIRT6——一种NAD⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶——可通过调控H3K9ac水平，逆转老年小鼠肝脏染色质的衰老相关变化，使炎症程序被抑制、代谢基因调控恢复至年轻状态。这一发现为肝脏衰老干预提供了全新靶点。
衰老与染色质：被忽视的肝脏时钟
肝脏是机体代谢的中枢，也是衰老相关代谢紊乱的核心受害者。随着年龄增长，肝脏染色质结构会发生系统性改变——具体表现为染色质可及性整体升高，这看似矛盾：可及性升高意味着更多DNA被暴露，理论上应该促进基因表达，但实际情况却更复杂。
研究团队采用ATAC-seq（转座酶可及性染色质测序）+ 甲基化组 + RNA-seq的多组学策略，系统解析了雄性小鼠肝脏在衰老过程中的染色质景观变化，并首次将SIRT6过表达的影响进行了全基因组层面的评估。
核心发现
- 衰老增加染色质可及性：老年小鼠肝脏中，染色质可及性普遍升高，伴随炎症相关通路显著上调、代谢相关通路（包括脂肪酸代谢、药物代谢）明显下调。这与已知的"炎症性衰老（Inflammaging）"表型高度一致。
- SIRT6过表达逆转一切：在年轻小鼠中过表达SIRT6，可系统性逆转上述衰老相关的染色质变化——降低异常升高的染色质可及性，抑制炎症基因表达，恢复代谢基因的年轻态调控模式。
- ETS家族与肝脏富集转录因子：染色质可及性升高的区域富含ETS家族转录因子结合位点，而可及性降低的区域则富集肝脏富集转录因子（如HNF4α等），提示ETS因子激活是衰老染色质开放的关键驱动因素。
- 关键机制：H3K9ac而非H3K56ac：ChIP-seq数据显示，衰老相关的染色质开放与H3K9ac（组蛋白H3第9位赖氨酸乙酰化）升高密切相关，而H3K56ac则未见显著变化。SIRT6的过表达可逆转H3K9ac的异常升高——这正是SIRT6发挥"返老还童"作用的关键分子开关。
AAV介导的SIRT6基因治疗：已老年，亦可逆转
研究中最具临床转化意义的部分是：通过AAV（腺相关病毒）载体在老年雄性小鼠中过表达SIRT6，结果证明SIRT6不仅能减缓衰老相关的染色质变化速率，更能在已衰老的状态下主动逆转这些变化，使肝脏染色质可及性图谱向年轻状态"复位"。
这意味着SIRT6不只是延缓衰老的"刹车"，更可能是逆转衰老时钟的"倒挡"。
科学意义与展望
该研究的突破性在于：首次从表观遗传组学层面证实了SIRT6对染色质衰老的可逆调控能力，并锁定了H3K9ac作为核心下游效应分子。SIRT6作为已知的"长寿基因"之一，此前已在热量限制和代谢调控中被广泛研究；这项工作将其机制精确锚定在染色质层面，为后续开发SIRT6激活剂或基于AAV的肝脏靶向基因治疗提供了坚实的临床前证据。
参考来源
DOI: s41467-026-73115-y | Bar-Ilan University & NIH