心血管疾病和癌症占据了公众和科学界对死亡原因的大部分关注，但实际上，呼吸系统疾病在人类主要死因列表中同样占据重要地位。随着年龄增长，肺部的各种损伤和功能障碍使其易患几乎所有常见致命呼吸系统疾病——即便是外部原因（如呼吸道感染），发病率也随年龄增长而显著升高。2026年发表的一篇综述文章，系统梳理了呼吸系统衰老的当前研究进展，并首次将衰老机制靶向干预（靶向衰老生物学）纳入呼吸疾病治疗框架——这在过去同类综述中是罕见的。
呼吸系统衰老的核心生物学改变
呼吸系统随衰老发生显著的形态和功能变化：
- 适应能力下降：功能减弱导致身体适应不断变化的生理需求的能力下降，并增加睡眠呼吸暂停等疾病状态的风险。
- 防御系统衰退：黏液纤毛清除（Mucociliary Clearance）、咳嗽反射和巨噬细胞（Macrophage）功能下降，导致呼吸道感染率升高。
- 自噬减少 + 细胞衰老 + 慢性炎症：三者共同作用，推动慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺纤维化（Pulmonary Fibrosis）等年龄相关疾病的发生。
研究现状：数据仍不充分
综述指出，目前我们对肺衰老的理解大多来自对其他系统衰老的研究或晚发性疾病的研究，而非直接对整个人生周期中健康个体肺组织的评估。表观遗传（Epigenetics）相关推断主要来自血细胞或呼吸疾病患者的研究，而非健康肺组织。此外，大部分分子机制研究依赖COPD患者组织——尽管COPD可能代表了一种加速的肺衰老，但COPD的机制是否完全复制正常肺衰老过程，目前尚不确定。
更重要的是，关于人类黏液纤毛系统衰老的研究极为匮乏，目前仅有三项相关研究，其中一项还追溯至1979年。人类肺衰老研究在很大程度上依赖动物模型。
GWAS与全基因组测序：发现新的分子靶点
基因组关联研究（GWAS）和全基因组测序（WGS）的进展为了解与疾病相关的分子改变带来了变革性突破。然而，将基因变异与直接反映生物衰老对器官系统影响的效应区分开来仍然困难重重。例如，肺功能的GWAS发现了与癌症、高血压等混淆因素相关基因的关联，以及与环境应激因素相关的基因变异——这些是否真实反映生物衰老效应，尚待阐明。
Senotherapy：呼吸疾病的老年人群干预策略
综述的核心亮点在于：靶向衰老机制（Senotherapy）的药物在呼吸系统疾病治疗中具有临床价值：
- Senomorphics（衰老形态调节剂）：减少衰老细胞（Senescent Cells）的生成，降低衰老相关分泌表型（SASP）介导的慢性炎症。
- Senolytics（衰老清除药物）：直接清除肺部组织中已积聚的衰老细胞。
多种Senotherapy已在年龄相关肺疾病的实验模型中显示出良好前景，但目前进入临床研究阶段的数量仍然有限。临床试验面临的主要挑战在于：呼吸疾病进展缓慢，在临床试验中难以测量；但衰老标志物（如p16INK4a、p21CIP1）和SASP介导因子的变化可以成为可行的替代终点指标。
综述呼吁：需要找到肺衰老的临床生物标志物，以识别最适合参加临床试验的个体，并监测抗衰老干预措施的效果。