造血干细胞（HSCs）负责维持终身血液和免疫细胞再生能力。随着年龄增长，HSCs 功能逐渐衰退——自我更新能力下降、淋系分化减弱、骨髓偏向增强——导致免疫老化（immunosenescence）和血栓风险上升。一项发表在 Nature Communications（doi: 10.1038/s41467-026-71060-4）的研究，首次系统性地揭示了 RIPK3-MLKL 轴在这一过程中的核心驱动作用，并提出了一个重要的概念更新：MLKL 的功能并不依赖经典的坏死性凋亡（necroptosis）通路。
核心发现
研究团队发现，多种细胞应激源——炎症信号和复制应激——均可通过 RIPK3-MLKL 轴引发 HSC 功能损伤。关键在于，MLKL 蛋白会积累于 HSC 线粒体中，但其作用方式并非驱动细胞死亡，而是：
- 直接损伤线粒体结构和功能
- 降低糖酵解通量（glycolytic flux）
- 损害 HSC 自我更新和淋系分化能力
突破性意义：MLKL 的非坏死性新功能
传统上，MLKL 被视为坏死性凋亡的执行蛋白，其激活会导致细胞膜破裂和细胞死亡。然而在 HSC 中，MLKL 积累于线粒体却不引发细胞死亡，反而通过破坏线粒体稳态导致干细胞功能衰退。这一发现将 RIPK3-MLKL 轴重新定义为干细胞衰老的独立调控机制，而非仅仅是细胞死亡通路。
在生理性衰老过程中，HSC 同样表现出 MLKL 激活和线粒体损伤，且随年龄增长逐渐加剧。这表明该通路在正常老化中同样发挥作用。
治疗启示
研究提示，抑制 RIPK3 或 MLKL 的过度激活可能成为恢复老年 HSC 功能的干预策略。相比之下，直接修复引发过度应激反应的损伤（如慢性炎症、端粒损伤等）仍是更根本的抗衰老路径。该研究为理解细胞应激反应如何驱动干细胞衰老提供了全新的分子框架。