外周表观遗传衰老预测认知健康
百岁老人生存期

百岁老人（centenarians）是研究健康长寿（healthspan）的天然人群——他们不仅活过了100岁，其中相当一部分人在百岁之后依然保持着良好的认知功能。然而，极端长寿的生物学机制，尤其是外周系统（血液、免疫等）与大脑衰老之间的关联，学界尚不完全清楚。

表观遗传衰老时钟（Epigenetic clocks）是近年来最具影响力的衰老生物标志物之一，通过DNA甲基化模式估算生物年龄。已有研究表明，血液表观遗传年龄加速与全因死亡率升高相关。但在极端长寿人群（尤其是认知功能完好者）中，外周表观遗传衰老与真实生存期之间的关联尚未得到充分研究。

研究团队纳入了认知功能保持完好的百岁老人（cognitively healthy centenarians），采集其外周血样本，利用先进的DNA甲基化芯片和多种表观遗传衰老时钟算法（包括 GrimAge、PhenoAge、DunedinPACE 等）评估其外周表观遗传衰老速度。同时，研究还同步测量了多种大脑衰老相关生物标志物，包括：

• 神经丝轻链（NfL）：神经轴突损伤标志物
• β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积：阿尔茨海默病核心病理标志物
• tau蛋白（p-tau）：神经纤维缠结标志物

通过Cox比例风险回归模型，研究团队评估了外周表观遗传衰老速度与百岁老人生存期之间的关联，并控制了大脑衰老生物标志物的影响，以验证其独立性。

① 外周表观遗传衰老加速：独立于大脑衰老的生存预测因子

研究结果显示，外周血液表观遗传衰老速度更快的认知健康百岁老人，其生存期显著更短。重要的是，这一关联在控制了神经退行性蛋白（NbL、Aβ42/40比值、p-tau217等）水平后依然显著。

这意味着：外周系统性衰老的加速，是百岁老人生存期的独立预测因子，其预测能力不能被大脑衰老标志物所解释。

② 大脑衰老标志物与百岁老人生存期的关联较弱

出乎意料的是，在认知功能完好的百岁老人群体中，经典大脑衰老生物标志物（Aβ沉积、NfL等）与生存期之间的关联反而较弱。这可能说明：在成功达到并维持认知健康的极端长寿人群中，外周系统性因素（而非脑部病理学）更直接地驱动了剩余寿命的差异。

③ 多种表观遗传时钟的一致性

研究使用了多种独立验证的表观遗传时钟（GrimAge、PhenoAge、DunedinPACE 等），结果在不同算法之间高度一致，支持了发现的稳健性。

本研究由阿姆斯特丹自由大学医学中心（Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam）多个部门联合完成：

• 主要研究者：Yaran Zhang, Marc Hulsman, Niccolò Tesi（基因组学系、神经退行性疾病与衰老研究室）
• 合作机构：代尔夫特理工大学、鲁汶大学等
• 项目支持：Henne Holstege 教授（神经退行性疾病与衰老研究）

研究以预印本形式发表于 medRxiv，DOI：10.64898/2026.05.01.26352140，等待同行评审。

这项研究的意义在于：

• 重新定义长寿研究焦点：研究提示，在成功达到极端长寿的群体中，外周系统（代谢、免疫、炎症）的衰老状态，而非脑部病理，更直接决定着生命最后阶段的存活。这为"成功衰老"（successful aging）提供了新的生物学定义。
• 精准健康干预窗口：如果外周表观遗传衰老是独立于脑部的生存驱动因素，那么靶向系统性衰老干预（如生活方式优化、代谢干预等）可能对延长健康寿命有真实价值。
• 生物标志物开发：外周血液表观遗传时钟可以作为评估抗衰老干预效果的便捷生物标志物，适用于临床试验终点。

当然，作为预印本，研究结论尚待同行评审验证，大样本验证和机制研究仍是下一步需要推进的方向。

Zhang Y, Hulsman M, Tesi N, et al. Peripheral Epigenetic Aging Predicts Survival in Cognitively Healthy Centenarians Independent of Brain Aging-Related Biomarkers. medRxiv. 2026. doi:10.64898/2026.05.01.26352140