一类携带 PAI-1（1型纤溶酶原激活物抑制剂） 功能缺失突变的人类，寿命比同龄人平均长 7年——这一发现让 PAI-1 长期被视为衰老研究中最具潜力的药物靶点之一。2026年6月发表于 Biomedicine & Pharmacotherapy 的综述系统梳理了 PAI-1 抑制剂的研发进展，其中 TM5614 已进入临床评估阶段。
PAI-1：不只是凝血调节因子
PAI-1 由 SERPINE1 基因 编码，是组织型及尿激酶型纤溶酶原激活物的主要生理抑制剂，传统上被视为凝血-纤溶系统的关键调节因子。但近年研究揭示了 PAI-1 更广泛的作用：
- 细胞衰老：PAI-1 是衰老相关分泌表型（SASP）的核心组成部分，参与维持衰老细胞的促炎、促纤维化状态
- 免疫衰老：影响免疫监视能力，促进免疫系统的年龄相关失调
- 纤维化：促进组织纤维化重构，加剧器官功能衰退
- 代谢功能障碍：与代谢综合征密切相关
- 肿瘤微环境：参与塑造有利于癌症进展的微环境
综述作者提出，PAI-1 应被理解为一种「免疫衰老检查点」——衰老细胞、间质细胞、恶性细胞和炎症细胞通过 PAI-1 相互强化免疫逃逸与组织功能障碍。
小分子抑制剂管线：TM5441 → TM5614
基于结构的药物设计已推动多款小分子 PAI-1 抑制剂进入研发管线：
- TM5275、TM5441：早期工具化合物
- TM5614：口服可用，目前临床评估进展最快
临床前研究显示 PAI-1 抑制可带来多重益处：
- 抗血栓作用
- 抗纤维化作用
- 抗炎作用
- 抗衰老细胞作用
- 肿瘤微环境调节作用
TM5614 目前已完成在慢性髓系白血病、免疫检查点耐药黑色素瘤、非小细胞肺癌和 COVID-19 中的早期临床评估。
为什么值得持续关注
PAI-1 抑制与衰老研究的另一主流方向——衰老细胞清除疗法（Senolytics）——存在潜在协同效应。携带 PAI-1 功能缺失突变的个体寿命更长，部分原因可能是其衰老细胞的负担相对较低。这意味着同时靶向 PAI-1 和直接清除衰老细胞，或可产生比单一疗法更强的抗衰老效果。
当然，小分子抑制剂的效果远不及基因突变带来的完全缺失——药物只能在生命周期的部分时间使用，且无法实现100%抑制。但作为抗衰老药物研发管线的组成部分，PAI-1 抑制剂值得密切关注。