随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病（NDDs）正成为医学界最具挑战性的议题之一。阿尔茨海默病、帕金森病等疾病不仅严重影响患者生活质量，也为医疗系统带来沉重负担。最新开放获取综述系统梳理了免疫系统衰老与神经退行性病变之间的深层关联，指出免疫衰老（Immunosenescence）和炎性衰老（Inflammaging）并非神经退行性病变的被动后果，而是主动驱动因素。
免疫系统的双重衰老
随年龄增长，免疫系统呈现两条相互交织的衰退路径：
- 炎性衰老：免疫系统持续处于高度警戒状态，表现为慢性低度炎症。线粒体DNA错位、核DNA片段释放等细胞损伤持续激活感知病原体的受体，引发持续的炎性信号传导。
- 免疫衰老：免疫功能同时衰退，包括抵御病原体、维持组织和清除衰老细胞的能力全面下降。T细胞等关键免疫群体逐渐被耗竭、衰老和功能失调的细胞占据。
大脑免疫：被忽视的神经保护力量
大脑中的专职免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）在神经突触连接的形成、维持和重塑中发挥着不可替代的作用。随着免疫衰老，这些细胞的功能障碍直接影响神经网络的完整性，成为神经退行性病变的隐秘推手。
在中枢神经系统内部，免疫衰老与炎性衰老通过神经免疫 crosstalk（神经-免疫对话）形成恶性循环：外周免疫衰老释放的炎性因子穿透血脑屏障，加剧大脑局部炎症；大脑驻留免疫细胞的功能失调又反过来影响全身免疫监视能力。
系统性影响
免疫衰老带来的问题不仅限于神经系统：
- 感染易感性显著增加
- 自身免疫风险上升
- 癌症免疫监视能力下降
- 组织再生与修复能力衰退
治疗启示
该综述强调，针对免疫衰老和炎性衰老的干预策略有望从源头延缓神经退行性疾病的进展。潜在方向包括：
- 清除衰老免疫细胞（senolytics）：靶向清除功能失调的衰老T细胞
- 抑制炎性通路：如cGAS-STING通路抑制剂
- 恢复小胶质细胞功能：通过代谢重编程或细胞疗法
- 系统性免疫年轻化：异体共生（parabiosis）或年轻血液因子干预
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Immunosenescence and Inflammaging as Drivers of Neurodegeneration →