免疫系统随年龄增长而功能失调。一方面，它变得过度活跃和发炎，这种状态被称为炎性衰老（inflammaging）。衰老的典型细胞和组织损伤形式会持续刺激免疫系统产生炎症反应。例如，研究得越来越多的线粒体DNA和核DNA片段的错误定位，会触发原本用于检测病毒和细菌的传感器，引发持续的炎症信号。当功能障碍细胞的群体足够大时，这种炎症信号永不停止，对组织结构和功能造成持续损伤。
在持续警戒的同时，老化免疫系统的能力也在下降，这被称为免疫衰老（immunosenescence）。它在与病原体、组织维护、以及清除衰老细胞和潜在癌细胞的关键任务中力不从心。免疫细胞群体中积累了大量耗竭、衰老和功能异常的细胞。在大脑中，小胶质细胞等专职免疫细胞对突触连接的功能、维护和变化至关重要，而这些任务也受到免疫衰老的损害。
核心论文：免疫衰老与炎性衰老作为神经退行的驱动因素
发表在 Cells 期刊的综述论文（doi: 10.3390/cells15080657）系统阐述了上述机制：
免疫衰老与炎性衰老共同反映了与年龄相关的免疫能力下降，其特征是功能、结构和代谢的协调变化，而非突然失效。这些变化包括淋巴组织重塑、免疫细胞组成转移和免疫应答失调，最终削弱了对新病原体的反应能力。因此，老年人更容易受到感染、自身免疫、癌症和神经退行性疾病（NDDs）的影响。神经退行性疾病因人口老龄化而成为重大挑战，其发病率不断上升、个体差异大，且缺乏疾病修饰疗法——以神经元逐渐丧失为特征，渐进性地损害运动、感觉和认知功能。
神经免疫串扰：外周免疫如何影响大脑
越来越多的证据表明，免疫衰老和炎性衰老不仅仅是神经退行的次要后果，而是主动促成疾病易感性、进展和治疗耐药性的关键因素。全身性免疫老化与中枢神经系统（CNS）内的免疫功能障碍汇聚，建立持续的前炎症微环境，可能破坏神经元稳态并促进神经退行性病变。最新数据还表明，外周免疫的年龄相关改变可以影响神经免疫串扰，并调节疾病的发作和进展。
关键挑战：缺乏有效生物标志物与干预时机错配
尽管有充分证据表明免疫老化是神经退行性疾病的关键驱动因素，但若干概念和转化挑战仍然存在：
- 缺乏生物标志物：目前缺乏经过验证的、疾病相关的生物标志物来可靠地捕捉人类的免疫衰老和炎性衰老。免疫老化是一个多维过程，涉及细胞衰老、免疫谱系多样性改变、代谢功能障碍和慢性炎症信号传导，但大多数临床研究依赖孤立标记物或系统性炎症读数。
- 干预时机错配：大多数临床干预在症状阶段才启动，此时免疫驱动的神经炎症回路早已建立。这种时间上的错配可能是免疫调节和衰老靶向疗法在人类神经退行性疾病中疗效有限的重要原因。
- 系统性 vs. 中枢特异免疫：需要更清楚地区分全身性和CNS特异性免疫功能障碍。
治疗启示：需要多靶点、早期干预策略
论文强调，转化策略必须优先考虑：①早期干预窗口（在神经炎症回路建立之前）；②按免疫老化表型对患者分层；③针对全身性和CNS特异性免疫功能障碍的双重策略。单靶点干预可能不足以应对免疫老化这一复杂、多维的系统性病理过程。