造血干细胞（HSC）随年龄增长功能衰退，是老年人贫血、免疫功能下降和血液恶性肿瘤风险增加的重要原因。3月21日发表于Nature Communications的研究揭示了HSC衰老的深层表观遗传机制：染色质环路重塑驱动Btaf1短亚型过表达，从而激活衰老相关基因网络。
研究背景
造血干细胞定居于骨髓，是所有血细胞的源头。年轻HSC维持着良好的自我更新和多系分化平衡；随年龄增长，HSC出现数量积累但功能下降的悖论，并倾向于向巨核细胞系（megakaryocyte lineage）偏斜分化，导致髓系细胞输出增多——这正是老年人免疫衰老和炎症增强的根源之一。
核心发现
研究团队对年轻和老年小鼠HSC进行了系统性的表观基因组学分析（包括ATAC-seq、Hi-C等），发现关键变化：
- 染色质环路改变：老年HSC中，Btaf1基因启动子区域的染色质三维构象发生改变，形成了新的增强子-启动子环路
- Btaf1短亚型过表达：该环路重塑导致一个较短的Btaf1蛋白亚型特异性过表达，而非全长的正常Btaf1
- 衰老相关基因网络激活：过表达的Btaf1短亚型驱动了一套衰老相关基因的表达，包括多个促炎和促分化因子
- 巨核细胞偏斜加剧：受影响的HSC更倾向于分化为巨核细胞祖细胞，解释了老年人群中常见的血小板增多和髓系偏移现象
为什么这很重要
该研究首次将"染色质三维结构改变"与"HSC衰老表型"直接联系起来，为理解衰老过程中干细胞微环境如何重塑干细胞命运提供了新框架。干预Btaf1变体表达或修复异常染色质环路，有望成为延缓造血系统衰老的新策略。
研究团队
主要研究者包括Le Zong、Bongsoo Park及通讯作者Isabel Beerman（NIH/NIA），研究由美国国立老龄研究所（NIA）资助支持。