Nature Communications近日发表重要研究，揭示了细胞衰老在特发性肺纤维化（IPF）发病机制中的核心作用，并证实已获FDA批准的BCL-2抑制剂ABT-199（Venetoclax，维奈托克）可通过选择性清除促纤维化衰老细胞，有效逆转肺纤维化并促进肺组织再生。
细胞衰老与肺纤维化的关联
特发性肺纤维化是一种进行性、致死性疾病，以慢性上皮损伤为特征。与正常损伤修复过程中成纤维细胞会发生凋亡不同，IPF患者的肺组织中持续积累抗凋亡的促纤维化成纤维细胞，这些细胞具有衰老表型，是导致肺组织不可逆纤维化重构的关键驱动因素。
研究团队利用空间转录组学技术对人类IPF肺组织进行分析，在纤维化区域发现了大量表达BCL-2的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性肌成纤维细胞——这些细胞同时呈现衰老特征，确认了BCL-2介导的抗凋亡机制在人类IPF中的存在。
关键发现：BCL-2是治疗靶点
研究者在小鼠模型中证实，通过基因工程条件性过表达BCL-2以阻止成纤维细胞凋亡，可诱导并维持衰老表型的促纤维化成纤维细胞，导致持续性病理纤维化和肺结构重塑。这一结果反向证明了BCL-2在维持纤维化衰老细胞中的核心作用。
更重要的是，在纤维化小鼠模型中，选择性BCL-2抑制剂ABT-199（Venetoclax）的给药实现了三大治疗效果：
- 重新激活成纤维细胞的凋亡通路
- 显著减少衰老细胞负荷
- 促进纤维化消退和肺组织再生
临床转化意义
Venetoclax目前已被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗，该研究为将其重新用于特发性肺纤维化等衰老相关纤维化疾病提供了强有力的临床前证据。鉴于Venetoclax已在临床上积累了安全性数据，其用于IPF的临床试验有望快速推进。
该研究也进一步支持了衰老细胞清除（Senolytics）作为治疗衰老相关疾病的核心策略的可行性，为靶向衰老细胞干预的长寿医学领域注入了新的临床证据。
原始论文：doi: 10.1038/s41467-026-69865-4