← 返回首页
LATS1/2 蛋白缺失驱动内皮细胞衰老：揭秘心梗与中风的新型分子机制
📅 发布：
📚 来源：MD Anderson 研究中心 / Fight Aging!
🔬 机构：MD Anderson Cancer Center
核心发现：MD Anderson 研究中心揭示了一条全新分子通路——内皮细胞中 LATS1/2 抑癌蛋白缺失→CD38 酶激活→代谢重编程→炎症失控→动脉粥样硬化血栓形成（atherothrombosis）。这一通路将细胞衰老与心梗、中风直接联系起来，CD38 抑制可逆转上述病理过程，为心血管疾病治疗提供全新靶点。
研究背景：动脉粥样硬化与血栓——人类头号死因
动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病的共同病理基础。随年龄增长，人人都会在血管壁积累动脉粥样硬化斑块，而斑块破裂引发的血栓形成（Thrombosis）是导致心梗和脑卒中的直接原因。
既往研究已知衰老细胞（Senescent Cells）会在斑块环境中积聚，但其如何具体驱动血栓形成，分子机制尚未完全厘清。本研究首次系统性地揭示了一条从 LATS1/2 蛋白缺失到 CD38 酶激活的完整信号通路。
🔑 关键术语：
- LATS1/2：大型肿瘤抑制激酶（Large Tumor Suppressor Kinase 1/2），Hippo 信号通路核心成员，负责维持内皮细胞稳态与血管完整性
- CD38：一种代谢酶，参与 NAD⁺ 降解和钙信号调控，在衰老细胞中通常高表达
- 内皮细胞（Endothelial Cells）：血管内壁的单层细胞，负责维持血管屏障功能和血液流动性
- Atherothrombosis：动脉粥样硬化斑块基础上的血栓形成，直接导致心梗和脑卒中
- Senolytic：定向清除衰老细胞的药物策略
核心发现：LATS1/2→CD38 信号轴
1. 内皮细胞中 LATS1/2 缺失引发衰老-过度活化混合状态
研究者利用先进的分子表达谱分析技术，在临床前模型中研究内皮细胞失去 LATS1/2 蛋白后的变化。结果发现：
- 内皮细胞停止分裂，进入衰老状态（senescence）
- 但同时表现出异常活跃的促炎表型——这与经典衰老细胞的"静默"特征完全不同
- 出现血管渗漏、炎症反应、异常血管新生等促血栓形成特征
2. CD38 酶急剧升高：代谢重编程的关键驱动
最关键的发现是：这些 LATS1/2 缺失的内皮衰老细胞中，CD38 水平出现戏剧性升高，成为这种异常混合状态的核心驱动因子。
研究进一步证实：
- CD38 过表达直接重塑了内皮细胞的代谢通路与能量利用模式
- 细胞开始过度消耗能量（ATP），驱动慢性炎症状态
- 这一代谢重编程是连接"衰老"与"血栓"的关键桥梁
3. CD38 抑制：逆转病理过程
这是本研究最令人振奋的转化意义所在：
✅ 核心结论：无论在体外（in vitro）还是体内（in vivo）实验中，抑制 CD38 酶活性均可显著逆转上述所有病理改变——包括内皮屏障功能恢复、炎症消退、血栓形成倾向降低。这为 CD38 抑制剂作为心血管疾病治疗药物提供了强有力证据。
研究意义：连接三大衰老研究方向
本研究在衰老生物学与心血管医学之间架起了桥梁，将三个重要研究方向串联在一起：
| 研究方向 |
已有积累 |
本研究发现 |
| Hippo 信号通路 |
已知 LATS1/2 是肿瘤抑制因子，维持器官大小与细胞稳态 |
在内皮细胞衰老与心血管疾病中发挥关键作用 |
| 衰老细胞与 SASP |
衰老细胞分泌促炎因子（SASP），驱动多种年龄相关疾病 |
发现 LATS1/2 缺失导致衰老细胞进入"过度活化"状态，CD38 是关键 |
| CD38 与 NAD⁺ 代谢 |
CD38 随年龄增长上升，消耗 NAD⁺，影响代谢健康 |
CD38 是连接内皮衰老与血栓形成的核心靶点，抑制即可逆转 |
治疗启示
CD38 抑制：现有药物基础
值得注意的是，CD38 并非全新靶点——CD38 单克隆抗体（如 Daratumumab、Isatuximab）已获 FDA 批准用于多发性骨髓瘤治疗。这意味着：
- 这些药物在血液恶性肿瘤领域已有丰富的安全性数据
- 可快速探索在心血管疾病中的老药新用（Drug Repurposing）潜力
- 同时也为开发更精准的 CD38 小分子抑制剂提供了参考
Senolytic 策略：清除还是稳定？
⚠️ 复杂因素：既往研究提示，斑块中的衰老细胞可能对斑块结构稳定性有贡献，清除它们可能反而增加斑块不稳定性。本研究提示，通过抑制 CD38 来"驯化"衰老内皮细胞而非简单清除，可能是一种更安全的干预策略——既消除促炎与血栓形成表型，又不破坏斑块结构完整性。
结论
MD Anderson 的这项研究首次系统性地阐明了内皮细胞中 LATS1/2→CD38 信号轴在动脉粥样硬化血栓形成中的核心作用。这一发现不仅深化了我们对心血管疾病细胞机制的理解，更重要的是提供了一个已有临床药物验证的治疗靶点——CD38 抑制。
鉴于心血管疾病仍是全球首位死因，任何能够揭示新靶点并借助已有药物快速推进临床转化的研究都具有重大价值。CD38 抑制剂在心血管领域的探索，值得密切关注。
参考来源
← 返回新闻列表