一句话贡献：用 DNA 甲基化数据构建连续「分化指数」预测器 EpiDiff，跨单细胞、类器官、重编程与细胞年轻化实验验证，发现多种细胞类型随龄发生以间充质方向为主的表观遗传分化漂移。

核心要点：① 问题：DNA 甲基化（DNAm）数据长期缺乏量化「分化状态」的方法，而分化层级随龄与疾病的改变难以定量；② 方案：机器学习构建 **EpiDiff**，对 DNAm 样本输出连续绝对分化指数（DI），可跨细胞类型比较；③ 验证面覆盖单细胞、分选细胞、整体组织，以及体外分化、类器官、重编程与**细胞年轻化**实验；④ 关键发现：在分选细胞群中 **DI 随年龄升高**，其底层是多种细胞类型随龄发生的**发育性表观遗传漂移**，且以**间充质谱系方向**最为显著；⑤ 在正常组织中 DI 可预测致癌物暴露与癌症风险。

保留意见/局限：预印本未经同行评审；DI 为「分化程度」这一复合构念的代理指标，其与细胞身份、纯度、批次效应的解耦程度需正文确认；间充质漂移在分选细胞中测得，整体组织中的量级未知；与既有表观年龄时钟（Horvath/PhenoAge 等）的独立性、增量信息未在摘要层面给出；癌症风险预测为关联性，未做前瞻验证。

对我的价值：① 把「表观年龄」这一条线扩展到**分化状态轴**：DI 与表观年龄不同源，可作为「年龄可动性」的第二类量化读数，直接服务本项目主线 ⑪（生物年龄方法学审查）；② 「衰老→间充质漂移」若成立，可为「衰老细胞/纤维化/组织身份丢失」提供统一的 DNAm 层面读出，衔接本项目「器官纤维化与组织衰老」方向；③ EpiDiff 在**重编程与年轻化实验**中被验证 → 可作为部分重编程干预的读出工具，对长期弱项「部分重编程与表观重编程」具备工具价值。

关键词：DNA甲基化；EpiDiff；分化指数；间充质漂移；表观遗传年龄；重编程；细胞年轻化；癌症风险预测

一句话贡献：提出以基因为中心的双通道网络框架 IsoGraph，把转录本使用与基因丰度分离建模；在 BrainSEQ 与 GTEx 成人脑中发现独立于丰度、区域依赖的年龄相关转录本使用信号。

核心要点：① 相对转录本使用可在总表达不变时改变，但把「协调的转录本选择」与「基因丰度」分离一直是难题；② **IsoGraph** 以基因为中心，把同种型使用与丰度表示为**成对网络通道**，识别基因模块并量化各通道贡献；③ 合成基准显示：植入信号在「协调转录本使用」时 IsoGraph 优先恢复网络结构，而在丰度主导或 RNA 降解场景下丰度表征信息量更大；④ 应用于 BrainSEQ 与 GTEx 成人脑：识别出**条件于基因丰度后仍存在**、并在校正细胞组成后**呈区域依赖**的**年龄相关转录本使用信号**；⑤ 模块在不同供体子集间稳定，冻结模块轴可在不同队列保留年龄关联；⑥ 多证据（结构注释、短读连接使用、独立长读测序、供体内等位分析）支持构成性转录本事件，并借疾病共定位提名 *PRDM2* 可变末端外显子（与 ALS 关联）。

保留意见/局限：预印本未经同行评审；年龄关联为跨供体横断面推断，非纵向；脑组织样本的细胞组成校正依赖反卷积估计，残余混杂难以完全排除；模块「冻结可跨队列保留」但精确基因划分不一致，提示稳健性有限；PRDM2-ALS 为共定位提名、非因果验证；论文自陈在丰度主导场景下方法优势消失，说明适用范围有边界。

对我的价值：① 为本项目「脑与认知老化」补一条**转录本层（不依赖表达总量）**的衰老信号证据，可与 10-12 主榜 #2（脑衰老轨迹）、10-07 主榜 #1（蛋白质组纵向时钟）构成「同一组织、不同组学层级」的对照三角；② 方法论提示：若只做基因水平差异表达，可能系统性漏掉随龄的**同种型切换**——对本项目后续做脑/肌肉转录组复用时可直接借用该框架；③ 与 09-30 期「转录失调度」框架同属「转录组稳定性」支线，可并列比较两类「非丰度」型衰老读数。

关键词：可变剪接；同种型使用；IsoGraph；脑老化；BrainSEQ；GTEx；转录组稳定性；多组学方法学

一句话贡献：在 31 名年轻人与 35 名老年人中用 EEG 版快速映射范式证明：内隐学习痕迹在一个月后仍可保留且跨龄稳定，但老年组的振荡机制发生重组，由「记忆特异性绑定」转向「领域一般性资源调配」。

核心要点：① 采用 EEG 改造的快速映射范式（DIILT）比较 31 名年轻人与 35 名老年人的**内隐**编码；② 行为层：年轻人迅速习得新内隐联结，老年人持续依赖熟悉项、对新联结改善有限；③ **关键反直觉结果**：两组在一个月后都能保留新内隐联结，且内隐习得痕迹比外显编码**更稳定，且该稳定性不受年龄影响**；④ 神经层：年轻人在学习早期对新颖项出现后部 theta 参与、学习末消失；**老年人完全没有该 theta 调制**；⑤ 老年人 theta 动态与加工速度而非即时再认相关 → 提示随龄从「记忆特异性绑定」转向「领域一般性认知资源调配」。

保留意见/局限：预印本未经同行评审；样本量中等（31 vs 35），摘要未报告效应量/统计校正细节；仅单一范式的两种材料；「theta 重组」为解释性推论，未做因果干预（如 theta 神经调控）；未采集生物年龄/衰老生物标志物，无法判断脑龄偏移与振荡重组的对应；通讯单位为列表通道口径，未做网页二次核验。

对我的价值：① 为本项目「脑与认知老化」补一条**功能保持 vs 机制重组**的分离证据：与 10-06 观察哨 #1（情景记忆精度年龄差异稳健）、10-01 观察哨 #3（虚假记忆年龄不变性）共同支持「老年人记忆的失败常是策略/资源调配问题，而非痕迹形成失败」这一可干预假说；② 提示认知老化研究的读出选择本身会决定结论（内隐/外显、即时/延迟），对构建认知老化终点有方法学提醒价值。

关键词：内隐学习；快速映射；EEG；theta 振荡；认知老化；延迟再认；神经资源调配